暑假来临，大学新生刘易斯·托马斯（保罗·沃克尔 Paul Walker 饰）决定穿州过省，前往新泽西去看望他自高中时代便喜欢的女孩维娜·威尔柯斯（Leelee Sobieski 饰）。为了打发旅途上的无聊时光，他将正因酒后驾车蹲局子的老哥富勒（史蒂夫·赞恩 Steve Zahn 饰）保释出来，兄弟俩一路通行。 旅途中，富勒买了一部车载对讲机，与其他的司机扯皮聊天。期间他们搭上一个绰号“锈钉”的卡车司机，富勒突发奇想，怂恿弟弟假扮女人用对讲机勾引锈钉。对他们来说，这似乎是旅途中一个无伤大雅、转眼就忘的玩笑。没想到他们却惹上了这个难缠和恐怖的家伙。在接下来的时间里，锈钉成为刘易斯、富勒和维娜难以摆脱的噩梦……
一位是作风矫健、机智幽默的联邦特工威斯特（威尔·史密斯 Will Smith 饰），一位是爱耍聪明的易容大师高登（凯文·克莱恩 Kevin Kline 饰），这两个看似一山不容二虎的狠角色却被总统同时召见了，原因是授命他们一同追捕一名神秘毒辣的科学家连环杀手。威斯特和高登只好在摩擦碰撞中培养默契，竟然很快成为一对绝配拍档。经过调查，两人发现原来幕后黑手竟然是曾经的天才博士勒弗里斯（肯尼思·布拉纳 Kenneth Branagh 饰），他因在一次实验中失去双腿，只好永久呆在轮椅上，然而残缺的个性与对社会的怨恨让他开始到处作乱，甚至发明了一架巨型的蜘蛛机器滥杀无辜，并企图谋杀总统，统治美国。危机迫在眉睫，威斯特和高登分头来到新奥尔良，驾驶着一列布满机关的火车迎战蜘蛛博士，一场古怪武器间的斗智斗勇已悄然展开……
